Viele Zellen des Immunsystems verfügen über effiziente Mechanismen, um krankheitserregende Bakterien gezielt zu eliminieren. Die Erforschung dieser immunologischen Abwehrmechanismen ist gerade auch vor dem Hintergrund komplett therapieresistenter Bakterienstämme von grösster Bedeutung und kann neue Anhaltspunkte für antibiotische Therapien liefern, wie die Forschungsresultate eines internationalen Teams unter der Leitung von Michael Walch des Departements für Medizin der Universität Freiburg zeigen.

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Pathogene Bakterien verursachen schwere Infektionen, die unbehandelt zu körperlichen Behinderungen oder zum Tode führen können. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) geht von jährlich mehreren hundert Millionen Infizierten aus, von welchen beinahe zehn Millionen versterben. In den letzten Jahren wurde die Situation durch das massiv vermehrte Auftreten von antibiotikaresistenten Bakterien zusätzlich erschwert. Gerade diese alarmierende Zunahme von therapieresistenten Bakterien wird mit grösster Sorge beobachtet und wurde kürzlich von der WHO zum globalen Notfall erklärt.

Im Kampf gegen antibiotikaresistente Bakterien setzt die Forschung nicht zuletzt auf Mechanismen, die das menschliche Immunsystem selber anwendet. So ist es einem internationalen Forschungsteam unter der Leitung von Michael Walch des Bereichs Anatomie am Departement für Medizin der Universität Freiburg und Judy Lieberman der Harvard Medical School und des Children`s Hospital in Boston nun gelungen, einen wichtigen Mechanismus zu entschlüsseln, der Aufschluss darüber gibt, wie zytotoxische T-Zellen intrazellulär wachsende Bakterien effektiv bekämpfen können.

(Zum Vergrössern klicken) Schematische Darstellung des Mechanismus der antibakteriellen Wirkung von zytotoxischen T Zellen.

Wenn Enzyme Trittbrett fahren

Zytotoxische T-Zellen sind die wichtigen Effektorzellen zur Abwehr von Tumorzellen oder virusinfizierten Zellen im Bereich der erworbenen Immunität. Sie sind in der Lage, krankhafte Zellen sowohl spezifisch zu erkennen als auch deren Eliminierung durch Induktion des programmierten Zelltodes herbeizuführen. Der Zelltod wird eingeleitet durch eine Gruppe von proteinverdauenden Enzymen, den sogenannten Granzymen, welche durch das porenformende Protein Perforin in die Zelle geschleust werden.

Das Forschungsteam um Michael Walch hat nun überraschenderweise entdeckt, dass die Granzyme auch eine sehr potente antibakterielle Wirkung entfalten können. Dieser Fall tritt ein, wenn die Granzyme mit Hilfe eines weiteren zytotoxischen Effektorproteins, dem Granulysin, durch die bakterielle Zellmembran in das Bakterieninneren gelangen. Dort zerstören die Granzyme lebenswichtige bakterielle Proteine, darunter auch Proteine der sogenannten Atmungskette, deren Hauptaufgabe in der Gewinnung von Energie durch die Reduktion von Sauerstoff zu Wasser besteht. Wird die Funktion der Atmungskette durch die Wirkung der Granzyme gestört, kumuliert unvollständig reduzierter Sauerstoff in der Form von Sauerstoffradikalen in den Bakterien. Die Sauerstoffradikale schädigen in der Folge essentielle bakterielle Systeme, unter anderem die genkodierende Desoxyribonukleinsäure (DNS) und die bakterielle Zellmembran (siehe Abbildung).

Eine umfassende Analyse aller bakteriellen Proteine eines krankheitserregenden Bakterienstammes ergab zudem, dass die Granzyme äusserst gezielt lebenswichtige bakterielle Proteine angreifen und zerstören. Diese lebenswichtigen bakteriellen Proteine und metabolischen Netzwerke können als Anhaltspunkte für neue antibiotische Therapieformen dienen. Mit dieser faszinierenden Fragestellung befasst sich aktuell eine Arbeitsgruppe unter Leitung von Michael Walch am Anatomischen Institut des Departements für Medizin.


Referenzen
WHO, ANTIMICROBIALRESISTANCE Global Report on surveillance, 2014, World Health Organization.

Walch, M., et al., Cytotoxic Cells Kill Intracellular Bacteria through Granulysin-Mediated Delivery of Granzymes, Cell, 2014. 157(6): p. 1309-1323.

Narni-Mancinelli, E. and E. Vivier, Delivering Three Punches to Knockout Intracellular Bacteria. Cell, 2014. 157(6): p. 1251-1252.

Kontakt
Michael Walch, Oberassistent, Institut für Anatomie, Departement für Medizin, Universität Freiburg, 026 300 8512, michael.walch@unifr.ch