Une équipe de chercheurs de l'Université de Fribourg a élucidé un mécanisme qui contribue à l'altération du métabolisme des personnes atteintes de trisomie 21 (syndrome de Down). Un excès de sulfure d'hydrogène, provoqué par un gène sur le chromosome 21, semble empoisonner leur organisme. Ce résultat offre un espoir de traitement médical pour certains des principaux effets du syndrome de Down.

L'équipe a étudié des cellules humaines vivantes pour comprendre un mécanisme qui cause le dysfonctionnement des cellules chez les personnes atteintes du syndrome de Down. Les cellules sont empoisonnées par un excès de sulfure d'hydrogène (H₂S), un gaz utilisé par le corps. « Ce que nous avons fait, c'est étudier les cellules humaines avec et sans syndrome de Down, du point de vue de l'empoisonnement au H₂S. » Explique le Professeur Csaba Szabo, qui mène l'équipe de recherche.  "Nous avons montré que les cellules avec Down ont des niveaux élevés de H₂S, ainsi que de la protéine impliquée dans la production de H₂S codée sur le chromosome 21, et que cela empêche la production normale d’énergie dans les cellules.» Plus important encore, les chercheurs ont aussi constaté que lorsqu'ils supprimaient la production de H₂S, les cellules endommagées retrouvaient leur pleine capacité de production d'énergie.  «Si nous extrapolons ceci aux neurones, nous pouvons espérer que l'inhibition d'une partie de la production excessive de H₂S pourrait améliorer la fonction neuronale et cognitive des personnes atteintes par le syndrome de Down».

Cellules empoisonnées par le sulfure d'hydrogène
L'idée derrière ces résultats a été avancée pour la première fois en 2003 par le chercheur français Pierre Kamoun. Le Professeur Kamoun, un spécialiste très respecté de la recherche sur la trisomie 21, avait  avancé que les cellules étaient empoisonnées par l’excès de sulfure d'hydrogène dans tout le corps.

«On pourrait dire que les cellules des personnes atteintes du syndrome de Down nagent dans un gaz toxique, dit le Professeur Szabo. Cela altère le fonctionnement des cellules en endommageant gravement les mitochondries, ces minuscules organelles qui fournissent l'énergie dans toutes nos cellules.»

Pourquoi a-t-il fallu tant de temps pour vérifier l'hypothèse du Professeur Kamoun? A l'époque, le rôle du sulfure d'hydrogène comme transmetteur gazeux dans l'organisme était peu connu.  Le Professeur Szabo explique:  «Mais le domaine de la biologie du H₂S a beaucoup mûri depuis, en partie grâce aux travaux de notre groupe, de sorte que ce n'est plus une hérésie de suggérer que le H₂S a un rôle régulateur dans nos cellules.» Il y a eu aussi des améliorations techniques: il est maintenant possible d'étudier le fonctionnement moléculaire des cellules sans les casser, ce qui a beaucoup aidé. L'équipe a pu observer l'expression de l'enzyme, la production de sulfure et son effet dans des cellules humaines vivantes en laboratoire.

Traitements pour le syndrome de Down
Le résultat ouvre une nouvelle voie vers le traitement de certains des principaux effets du syndrome de Down. Sur la base de l’article nouvellement publié, les chercheurs peuvent maintenant préparer des essais cliniques sur la réduction de la production de H₂S par des médicaments. Ils connaissent les voies de production du H₂S, en particulier l'enzyme codée sur le chromosome 21, et comment inhiber son action.

 «Mais nous devons rester très prudents, souligne le Professeur Szabo. D’autres pistes ont déjà été trouvées auparavant pour le syndrome de Down, puis on a dû constater que cela n'a pas conduit à des traitements.»

A l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement et les individus nécessitent une prise en charge spécifique. Mais un traitement n'est pas impossible. Bien qu'il ne soit pas envisageable avec la technologie actuelle de «guérir» la condition en inactivant la troisième copie du chromosome 21 dans chaque cellule, l'effet de la copie supplémentaire peut être atténué. Cela offrirait la perspective d'une amélioration considérable des conditions de vie des personnes touchées.

Le syndrome de Down touche environ une naissance sur mille et est la maladie génétique la plus répandue chez les humains, affectant plus de 5 millions de personnes dans le monde.

Les résultats sont publiés dans le dernier numéro des Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS, septembre 2019), les auteurs sont Theodora Panagaki, Elisa Randi, Fiona Augsburger et Csaba Szabo – «Overproduction of H₂S, generated by CBS, inhibits mitochondrial Complex IV and suppresses oxidative phosphorylation in Down syndrome».  Cette recherche est soutenue par le Fonds national suisse et la Fondation Lejeune (Paris).